Fabio Carezzato
O Gamma-hidroxibutirato (GHB) foi sintetizado a primeira vez em 1874 por Alexander Zaytsev (Organização Mundial de Saúde [OMS] 2012), mas sua produção moderna iniciou-se em 1960, na tentativa de criar compostos ativos que mimetizassem a ação do ácido gama-aminobutirico (GABA). Posteriormente foi descoberto que o próprio GHB estava presente no cérebro, produzido pelo próprio corpo, como precursor e metabólito do GABA. (Drasbek, Christensen & Jensen. 2006; Brennan & Van Hout. 2014)
O GHB consiste em um ácido graxo de cadeia curta e também é encontrado nos cérebros de outros mamíferos (Drasbek et. al. 2006; Van Amsterdam et al. 2012). Ele age no sistema nervoso central a partir de dois alvos primários, a saber, um subtipo de receptor gabaérgico, GABAB, e um receptor acoplado à proteína G (G-protein-coupled receptor) específico para GHB. Em doses baixas, ele estimula a liberação dopaminérgica a partir dos receptores GHB, enquanto em doses mais altas ele atenua essa liberação pela ação inibitória pelos receptores GABAB, podendo assim atuar tanto como neurotransmissor como neuromodulador. (Brennan & Van Hout 2014; Kamal, van Noorden, Wannet, Beurmanjer, Dijkstra, & Schellekens. 2017) Isso explica os diferentes efeitos suscitados pela droga a depender da dose utilizada.
A eliminação do GHB também é dose-dependente, sendo que em níveis menores sua eliminação é principalmente respiratória, enquanto em quantidades maiores a excreção é renal. (Brennan & Van Hout 2014) Outro efeito do GHB no organismo é produzir aumento de prolactina e hormônios de crescimento. (OMS 2012)
Teve suas primeiras aplicações médicas como anestésico intravenoso, por conta de seu efeito depressor do sistema nervoso central e baixa repercussão no sistema cardiorrespiratório. Porém, este uso foi suspenso por dificuldades em prever seu tempo de duração, por falta de potência analgésica e por uma série de efeitos colaterais como náuseas, vômitos, caimbras e diminuição do limiar convulsivo. (Drasbek et al. 2006; Van Amsterdan 2012a; Brennan & Van Hout 2014)
“O GHB tem três usos potenciais como droga de abuso. Pode ser utilizado como um anabolizante para ganho de massa muscular, como suplemento para perda de peso e uso em festas e outros contextos recreativos.”
Em sua forma de Oxibato de Sódio, o GHB é utilizado terapeuticamente como tratamento para a narcolepsia, agindo principalmente por mecanismos ainda desconhecidos no alívio da catalepsia, ou seja da incapacidade de se movimentar associada a estes quadros, e na estabilização do sono. (Broughton & Mamelak 1979, Anderson et al. 2006).
Outra utilização terapêutica reconhecida do GHB é no tratamento de dependência de álcool e opióides. Estudos apontam que o uso de GHB tem eficácia no tratamento do uso problemático do álcool, agindo de forma análoga a essa substância no Sistema Nervoso Central [SNC], diminuindo sintomas de abstinência e fissura. (Maremmani, Lamanna, & Tagliamonte. 2001; Nava, Premi, Manzato & Lucchini. 2006; Maremmani et al. 2011) Porém, o uso concomitante de álcool e GHB apresenta riscos consideráveis que exploraremos mais adiante, fazendo com que alguns autores indiquem tratamento conjunto com Dissulfiram ou Naltrexona para evitar o uso abusivo de GHB e otimizar o tratamento em relação ao alcoolismo. (Caputo et al 2007; Maremmani et al 2011) No tratamento para uso problemático de opioides, o GHB teria a função de diminuir os sintomas de abstinência por seu efeito opióide. (Maremmani & Pacini. 2007)
Uso abusivo
O GHB tem três usos potenciais como droga de abuso. Pode ser utilizado como um anabolizante para ganho de massa muscular, como suplemento para perda de peso e uso em festas e outros contextos recreativos. Também é utilizada para aumentar o prazer sexual e como indutor de sono (Nicholson & Balster 2001)
O uso recreativo do GHB foi identificado pela primeira vez na Europa no início da década de 1990, com um crescimento de seu uso nas décadas seguintes (Van Amsterdam et al. 2012; Brennan & Van Hout 2014), sendo o primeiro registro de apreensão da substância no Brasil foi em 2007. Em 1990 o FDA retirou o GHB do mercado e em 2001, a OMS classificou a droga na lista IV, tornando-se uma substância controlada em todos os países membros (OMS 2012). Como é comum, a proibição não afetou a disponibilidade da droga. Visto sua produção ser relativamente simples em ambiente domiciliar e seus precursores de fácil acesso, boa parte do GHB no mercado é produzido de forma artesanal, com baixo controle e, portanto, com maiores riscos.
A proporção de pessoas que faz consumo dessa droga é pouco estudada e poucos dados epidemiológicos são encontrados. Os principais estudos de prevalência se concentram na Austrália e Europa, principalmente na Holanda. Em 2019, calculou-se que na Austrália 1% da população de 14 anos ou mais teriam feito uso de GHB alguma vez na vida (Australian Institute of Health and Welfare. [AIHW]. 2020), enquanto nos Estados Unidos esse número seria de aproximadamente 0,6% (Kamal et al 2017).
Foi observado um início precoce do uso da substância. Estimou-se que nos EUA em 2015, 0,6% dos jovens terminando o ensino médio teriam feito uso da substância no ano anterior (Kamal et al 2017) e que na Europa em 2008 cerca de 0,5% a 1,4% de adolescentes entre 15 e 16 anos teriam feito uso na vida (European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [EMCDDA] 2008).
Se por um lado o uso no último ano na população geral tem se mantido baixo, menor que 0,1%, em diversos estudos epidemiológicos (AIHW 2020; EMCDDA 2019; NSDUH 2018), por outro em grupos específicos a prevalência é significativa. Estudos observaram que em frequentadores de danceterias e festivais de música o consumo na vida chega a 15% e de uso no último mês a 3% (EMCDDA 2008). Um estudo americano observou que a porcentagem de pessoas em festas de música eletrônica em Nova Iorque que fizeram uso de GHB passou de 1% para 4% entre 2016 e 2019 (Palamar & Keyes 2020)
Outra população em que o consumo desta substância é elevado é a de homens homo e bissexuais, sendo apontado que até 29% destes que são frequentadores de circuito de festas faz uso regular de GHB. (Camacho, Matthews, & Dimsdale. 2004) Os efeitos da droga sobre a libido, aumento da sensibilidade, desinibição e seu potencial de facilitar a ereção e orgasmo masculinos são possíveis justificativas do uso por essa população. Muitas vezes este uso é associado com diversas outras drogas.
Ademais, o uso de GHB, em comparação com outra party drugs, tem risco significativo para dependência, síndrome de abstinência e overdose. Isso se deve a aspectos farmacológicos da droga. A diferença entre a dose de abuso e a que potencialmente pode causar overdose é muito estreita, sendo a dose possivelmente letal apenas 5 vezes maior que a recreacional ou terapêutica.
Por conta destas características ela tornou-se um motivo de atenção para profissionais que trabalham em serviços de emergência. (Drasbek et al. 2006) Apesar da baixa prevalência, o uso de GHB está associado a uma grande proporção dos incidentes relacionados ao uso de drogas. Van Amsterdam (2012) aponta que estudos observaram que o GHB foi a principal substância associada a incidentes graves em festas rave, além de ser relacionada com 19% das intercorrências. Indica também que 34% das overdoses de GHB tratadas em um hospital holandês estavam relacionadas com o uso concomitante de álcool. Outro motivo para se dar atenção a esta droga nos pronto-socorros é por ela ser utilizada como rape drug, causando sedação e perda de memória recente nas vítimas, sendo dificilmente detectada em exames por sua rápida eliminação.
Intoxicação
Usualmente, o GHB de uso recreacional é encontrado em formulação líquida, com concentração de 1g/ml, mas, como todas as drogas ilícitas, a concentração e pureza podem variar consideravelmente. Sua dose usual varia de 0,5g a 5g por tomada, sendo geralmente utilizada dissolvida em água ou em um drink, mas também existem relatos do uso por via vaginal e retal, além de raramente intravenosa.
“Por ser uma droga comumente utilizada em festas, frequentemente ela é misturada com outras substâncias, o que pode aumentar sua toxicidade e dificultar diagnósticos. Principalmente o uso com álcool é de maior risco”
Por ser uma droga comumente utilizada em festas, frequentemente ela é misturada com outras substâncias, o que pode aumentar sua toxicidade, aumentar riscos relacionados ao uso e dificultar diagnósticos. (Drasbek et al 2006) Principalmente o uso com álcool é de maior risco, pois ambos são depressores do SNC e metabolizados pela mesma enzima, álcool desidrogenase, o que leva a um aumento do efeito sedativo e aumenta risco de vômitos e outros eventos adversos. (Van Amsterdam et al. 2012) A violência e agressividade não são efeitos relacionados ao uso do GHB, mas parecem ocorrer eventualmente quando associado ao uso de álcool.
O uso concomitante com álcool nos casos de intoxicação grave é associado com maior severidade, maior necessidade de tratamento, maior redução do nível de consciência, maior admissão em UTI e maior estadia no hospital. (Galicia et al 2019) Assim, esta combinação deve ser evitada.
Também é comum o uso de GHB como uma forma de apaziguar a agitação causada por estimulantes ou para auxiliar no sono após o uso de outras substâncias. Além disso, há relatos que medicações antiretrovirais comumente usadas para o controle do HIV, como ritonavir e saquinavir, podem exacerbar o efeito desta droga. (Harrington, Woodward, Hooton, & Horn. 1999)
O GHB é absorvido rapidamente no trato gastrointestinal, atingindo pico plasmático de 20 a 60 minutos após a ingestão. Os efeitos se iniciam entre 10 e 20 minutos após a tomada, se intensificando por até 30 minutos até alcançar seu pico. Em geral, permanecem em período de plateau entre 45 e 90 minutos, até que entram em declínio e desaparecem após outros 15 minutos. Leves alterações relacionadas ao uso como lentificação, moleza e sonolências podem ainda ser sentidas por entre 2 e 4 horas. (Erowid, n.d.) Não é comum sintomas de ressaca nos dias seguintes no usuário esporádico, mas com uso mais de uma vez por semana podem aparecer cansaço e alterações de atenção.
Os efeitos se iniciam 30 minutos após a ingesta e geralmente duram 2 horas. Os efeitos de uma dose baixa (0,5 a 1,5g) são similares aos de uma quantidade moderada de álcool, com relaxamento, aumento da sociabilidade e prejuízo leve da coordenação motora. Uma dose entre 1,5 e 2,5g costuma ter maiores impactos na propriocepção e equilíbrio, pode alterar a sensibilidade tátil, criar sensação de bem estar e aumentar a libido. Já uma dose a partir de 3g pode levar a sono profundo. (Van Amsterdam 2012)
Possíveis sintomas indesejados relacionados ao uso incluem amnésia temporária, fraqueza, hipotermia, confusão, agitação, náuseas e vômitos. Um dos riscos associados ao uso são acidentes causados pela agitação ou pela súbita perda de consciência que é comum entre usuários recreativos. Assim, é recomendado que o uso ocorra em lugares seguros e em condições em que eventuais desmaios não possam levar a lesões importantes.
Overdose
A proximidade entre a dose comumente usada para abuso e a que provoca overdose é motivo de cuidado. Este fato, associado a falta de controle sobre a droga comercializada, que torna imprevisível a concentração da droga obtida, acarreta um risco grande para uso de uma quantidade alta da droga. Uma dose de 50 a 70mg/kg, por volta de uma tomada de 5g, pode induzir sedação e coma por 4 horas, com recuperação súbita e sem efeitos residuais. Se o usuário é acordado antes desse tempo, pode apresentar desorientação e movimentação brusca de pernas e braços, muitas vezes confundidas com agitação e comportamento violento, levando a lesões e até prisões pela polícia. A dose estimada letal é por volta de 15g para uma pessoa de 70kg (Van Amsterdam et al. 2012) podendo levar a bradicardia, hipotermia, diminuição de reflexos, miose ou midríase, sedação, coma e morte.
Além disso, a meia vida da substância é curta, propiciando um uso repetitivo em um curto espaço de tempo. Isto também propicia que um quadro de intoxicação seja seguido de uma Síndrome de Abstinência do GHB, sendo que psicose, agressividade e confusão podem estar presentes em ambos.
Síndrome de abstinência
A Síndrome de Abstinência de GHB é provavelmente causada pelas alterações no SNC associadas à estimulação frequente de receptores do cérebro. Em termos de gravidade se assemelha às Síndromes de Abstinência do álcool e da heroína e pode se instalar rapidamente após a interrupção do uso, sendo mais frequente em pessoas que consomem a substância a cada 2-4h. Apesar de relatos de casos que desenvolveram sintomas de abstinência após apenas 6 dias de uso, o tempo médio de uso das pessoas que desenvolvem síndrome de abstinência é de 18 meses. (Kamal et al 2017)
Os sintomas iniciais costumam se precipitar duas horas e meia depois do último uso e podem perdurar por semanas. Este início precoce predispõe que casos inicialmente em tratamento por intoxicação possam desenvolver em sequência uma síndrome de abstinência, sendo este um complicador importante nos casos atendidos na emergência.
As alterações iniciais são fissura, sudorese, taquicardia, agitação psicomotora e irritabilidade. Após 3 e 6 horas é comum o aparecimento de ansiedade, tremores, náusea, vômitos e insônia. Decorridas 12 a 48 horas, o quadro pode evoluir com confusão mental aguda, agitação, sintomas respiratórios, alucinações táteis e visuais e outros sintomas psicóticos. Pode também progredir com instabilidade dos sinais vitais como frequência cardíaca e pressão arterial, espasmos musculares e rabdomiólise. Existem relatos de morte associados a convulsões, bradicardia e insuficiência renal. (Kamal et al. 2017; Drasbek et al 2006)
O tratamento da Síndrome de Abstinência pode ser realizado de forma ambulatorial ou em regime de internação. Em geral, se o consumo é maior de três tomadas ou de 30mg por dia, se indica o tratamento em regime hospitalar. Também é indicada a internação se o quadro ocorre de forma não planejada, ou seja, em alguém que não está tentando interromper o consumo da droga. Nestes casos o tratamento indicado é de doses altas de Diazepam, até 300mg, e, se não houver resposta, Fenobarbital em UTI. Se persistirem sintomas alucinatórios é possível o uso de antipsicóticos atipicos ou até 5mg de haloperidol, se atentando para o risco de Sindrome Neuroléptica Maligna. (Mcdonough, Kennedy Glasper, & Bearn. 2004; Kamal et al. 2017)
Se não houver resposta ou se o paciente tiver histórico de psicose, delirium ou resistência a benzodiazepínicos em episódios prévios de Síndrome de Abstinência, os autores sugerem o tratamento com GHB farmacêutico, Oxibato Sódico. Esta é uma opção para tratamento ambulatorial também em pacientes refratários a benzodiazepínicos.
A admissão em UTI pode ser necessária por conta das altas doses de sedativos, que podem demandar monitoração cardiovascular e suporte ventilatório. Por fim, estudos apontam para a importância de manter o equilíbrio hidroeletrolítico e indica a propensão destes pacientes a desenvolver níveis baixos de potássio no sangue, inclusive com repercussões eletrocardiográficas, e deficiência de tiamina e outros nutrientes.
Outra droga utilizada para minimizar os sintomas da síndrome de abstinência é o Baclofeno, por sua ação agonista em receptores GABA-B. Apesar de melhorar os sintomas de ansiedade, em alguns casos foi relatado aumento de confusão. (Kamal et al. 2017)
Dependência
O uso frequente de GHB pode acarretar a uma dependência da substância, sendo que os primeiros casos de dependência física da substância foram relatados nos anos 90 e estavam associados ao tratamento de alcoolistas. (Addolorato et al 1999; Galloway, Frederick, Staggers, Gonzales, Stalcup, & Smith 1997)
Os fatores de risco para desenvolvimento de dependência de GHB incluem presença de outros transtornos psiquiátricos, principalmente ansiedade, depressão e transtorno de personalidade borderline e distúrbios do sono. Acredita-se que as propriedades psicofarmacológicas da substância, que podem aliviar sintomas destas patologias, contribuam para uma automedicação e uso abusivo.
O desenvolvimento de tolerância ao GHB é precoce, com início entre 1 semana e 6 meses de uso, podendo levar a um aumento de doses e de frequência de tomadas. (Kamal 2017) Nos casos de perda de controle no uso da substância, a tolerância é seguida geralmente de um período de intoxicações graves, com perda da consciência. Também, para evitar sintomas iniciais da síndrome de abstinência que começa a se desenvolver com um consumo diário de 25g, o usuário problemático costuma consumir a droga a cada 2 a 4 horas. Enquanto a maior parte de usuários recreativos usa doses milimetricamente medidas, um sinal de consumo descontrolado é a tomada em goles do GHB quando sentida a necessidade. (Capetta & Murnion. 2019)
“Relativamente, é uma droga com maior risco de acidentes e overdose. Isto se dá tanto por conta da pequena margem entre a dose recreativa, a que pode induzir perda de consciência e a possivelmente letal”
Como é comum, também usuários problemáticos de GHB tem altas taxas de recaída dentro de 3 meses após uma internação para desintoxicação. Um estudo observou que o uso de baclofeno em uma dose de até 20mg, três vezes ao dia, diminuiu sintomas de fissura, mas é necessário maiores investigações. (Kamal, Loonen, Dijkstra, & De Jong. 2015)
Não há dados sobre danos em orgãos causados pelo uso crônico e continuado de GHB, apesar de relato de um caso que aponta sequelas neurológicas possivelmente causadas por este hábito. (Barth, Hines, & Albanese. 2006)
Gestação e aleitamento
Existe apenas uma notificação de déficit de consciência no período perinatal associado a intoxicação com GHB. Em estudos com animais realizados pelos fabricantes do Oxibato Sódico, o GHB farmacológico, não foram observadas associações com alterações congênitas ou mortes fetais. (Scott & Lust 2010)
Em relação com o aleitamento, existe passagem do GHB para o leite materno. Dois estudos de pequeno porte com mulheres que usavam Oxibato Sódico encontraram resultados similares e sugerem que, em caso de uso de GHB, a amamentação ocorra pelo menos 5 horas após o uso. (Busardo et al. 2016; Barker, Puchowicz, Letterio, Higgins, & Sharkey, 2017) Vale notar que nestes estudos a dose de GHB utilizada era entre 3 e 9g a noite, portanto o uso de doses maiores não estão contempladas por essa recomendação.
Conclusão
O GHB é uma droga cujo uso recreativo se dá principalmente em contexto de festa e consumo concomitante com outras substâncias. É usada principalmente por seus efeitos eufóricos e sobre a libido.
Relativamente, é uma droga com maior risco de acidentes e overdose. Isto se dá tanto por conta da pequena margem entre a dose recreativa, a que pode induzir perda de consciência e a possivelmente letal, quanto pelo uso concomitante com álcool, que aumenta o risco de desmaios, comas e agressividade. É importante como medida de redução de danos não utilizar a substância junto com álcool e em locais seguros, com prevenção para eventuais quedas.
Com este risco aumentado é importante para os profissionais de saúde conhecerem as características de intoxicação e da Síndrome de Abstinência do GHB, pois a última pode suceder a primeira. A Síndrome de Abstinência pode ser grave e fatal.
É importante salientar que o tratamento das dependências, assim como sua etiologia, é complexo e interdisciplinar.
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